进展期胃癌新辅助化疗的临床实践与面临的问题

李国立 主任医师 教授 南京军区总医院 普通外科 “胃癌的生长是无限的，而外科手术的范围却是有限的；把无限生长的胃癌控制在有限的手术范围之内 ---- 胃癌的新辅助化疗”。 纵观胃癌治疗的历史，最初人们以胃切除术治疗胃癌，注重的是原发灶的切除，临床关注的问题主要在于胃切除的安全性与消化道重建的合理性，未对淋巴结转移作积极的治疗。随后，日本学者开始探索胃癌根治术，在足够胃切除的基础上进行系统性的淋巴结清除，使胃癌的治疗效果得到一定程度的提高。近半个世纪以来，随着胃癌根治术广泛、深入的开展，人们逐渐认识到，手术对胃癌的治疗效果仍是有限的，并非与手术范围的无限扩大成正比。于是，为进一步提高胃癌的治疗效果，以手术为主的综合治疗应运而生，新辅助化疗成为目前胃癌临床研究的重要内容。临床实施胃癌的新辅助化疗仅近二十年的历史，且早年因疗效不甚肯定而致发展缓慢，所以在该领域还有很多问题有待于临床进一步研究、探索。 1，病例与化疗方法的选择：继1982年Feri 提出新辅助化疗理念后，1989年Wilke率先在临床上实施新辅助化疗，选择的是35例经过手术探查无法切除的胃癌病例，采取EAP（依托泊苷、阿霉素、顺铂）方案治疗，结果69%显效，其中的20例获得Ⅱ期手术切除。近年来对胃癌综合治疗影响较大的当属MAGIC试验，参加临床试验的包括英国、荷兰、德国、巴西等国的9个中心，入选病例为临床分期Ⅱ期以上可切除的胃癌和食管下段癌病例。研究共入选503例，其中胃癌病例占74%，随机分为围手术期化疗组（250例）与对照组（253例），前者以ECF（表阿霉素、顺铂、5-FU）方案进行术前化疗3个疗程后手术，术后两组病例均以ECF方案进行术后辅助化疗。结果发现围手术期化疗可使病人5年生存率从23%提高到36%。该项研究虽然在胃癌手术规范化，治疗前临床分期的准确性等方面仍存在不足，化疗的毒性反应也较重，但由于其设计较为严谨、采取多中心大样本研究，设立对照组，仍有较高的可信度，所以2009年版的NCCN指南将其作为1类证据。根据该项研究结果提倡进行新辅助化疗的病例是T2（浸润肌层）以上、M0（无远处转移）的病例，伴或不伴淋巴结转移，推荐的化疗方案也是ECF方案或ECF改良方案。 受治疗效果的限制，化疗还无法代替手术，只能作为手术的辅助治疗方法。显然，早期胃癌因手术治疗效果较为理想，一般不必实施新辅助化疗。而在伴有远处或广泛转移的晚期胃癌，如腹膜播种、锁骨上淋巴结转移等病例，进行化疗后即使癌肿明显缩小，是否需要手术治疗仍存在着争议。所以，临床上习惯于将局部进展期的Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb以及部分Ⅳ期胃癌病例作为新辅助化疗的主要对象，这与2009年的NCCN指南相符合。 对胃癌目前尚无理想的化疗方案，尽管根据MAGIC试验的研究结果，2009年的NCCN指南推荐ECF方案或ECF改良方案作为胃癌围手术期化疗的首选方法，但探索高效、理想的新辅助化疗方法仍是胃癌临床研究的重要内容。近年来，各国学者进行了许多关于胃癌新辅助化疗的临床研究和探索，在2007年的ASCO会议上，Boige报告了法国的28个中心入选的224例胃癌随机对照临床研究的初步结果，治疗组术前以FP方案（5-FU、顺铂）进行化疗，单纯手术组作为对照，结果提示以FP方案行新辅助化疗也能够提高胃癌的生存率，5年生存率分别为38%和24%。自2002年以来，我们采取动静脉结合给药的FLEEOX（静滴5-FU与亚叶酸钙；动脉介入局部注射VP-16、表阿霉素与奥沙利铂）方法进行新辅助化疗，取得了较好的效果，影象学评价的有效率在80%左右。化疗药物可分为周期特异性药物与周期非特异性药物，前者如5-FU，对癌的治疗效果与作用时间有关，给药的时间是影响疗效的主要因素，适于缓慢静滴；后者作用强而迅速，药物浓度是影响疗效的主要因素，浓度增加后，杀伤癌细胞的数量呈对数级增加，奥沙利铂与表阿霉素即为此类。我们采用的动静脉结合给药的方法就是根据两类药物的作用特点，静脉缓慢滴注5-FU以维持其作用时间，同时利用术前血管、淋巴回流系统健全的特点，经动脉介入注射奥沙利铂、表阿霉素及VP-16以提高其局部浓度，通过动静脉不同的给药途径充分地发挥两类药物的药理作用。VP-16与铂类药物有协同作用，并与奥沙利铂、表阿霉素在给药的局部形成高浓度的EEOX（VP-16、表阿霉素与奥沙利铂）方案，在药物配伍上类似于对胃癌疗效较好的EAP（VP-16、阿霉素与顺铂）方案。一种化疗药物对癌细胞的敏感性是固有的，按照传统的口服或静脉给药途径和模式，提高化疗效果的方法主要在于新药的开发或者联合用药，开发新药成本高、难度大，所以联合用药的方法与原则曾经成为胃癌化疗临床研究的重要内容。联合用药是利用现有的药物，根据其作用特点进行优化、组合，合理配伍以图药物之间的协同作用，动静脉结合给药的新辅助化疗则是根据化疗药物的作用特点将给药途径进行优化、组合，使两类药物的药理作用得到充分发挥，也是使用现有的药物。术前与术后的最大区别在于与胃癌浸润、转移相关的血管、淋巴回流系统尚健全，动静脉结合给药的新辅助化疗充分地利用了这些的优点，而且选择药物时还可以借鉴联合用药的经验与优点，可能更适合术前化疗。 2，治疗前的分期诊断：选择合理的治疗必须依赖准确的术前分期诊断，显然，治疗前的分期诊断对于临床实施新辅助化疗非常重要。不必要的化疗损伤会对手术、术后恢复造成影响，所以接受新辅助化疗的病例在治疗前必须经过准确的临床分期诊断进行筛选，以避免病人接受不适宜的治疗。进行临床研究筛选入组病例时，这种分期诊断更显重要，不确切的分期诊断会导致入组病例失衡，影响对比结果，甚至贻误临床上对新辅助化疗的认识。除此之外，治疗前的分期诊断也是临床医生认识综合治疗，积累临床经验的基础。过去的几十年中，人们把手术作为对胃癌治疗的起点，以术后病理为“鉴”，探索出较为合理的手术治疗胃癌的模式，现今临床应用的早期胃癌的缩小手术、进展期胃癌的标准手术以及部分晚期胃癌的扩大手术等模式，都是总结以往大宗胃癌病例术后病理结果，根据淋巴结转移的发生率以及癌转移阳性淋巴结的分布规律制订的。在胃癌综合治疗的模式中，新辅助化疗是对病人进行治疗的起点，治疗前对胃癌的临床诊断就成为评估疗效、乃至预后的重要依据。经过新辅助化疗“破坏”后，治疗有效的病例出现不同程度的病情缓解，癌组织部分或完全坏死，术后的病理分期无法反映病人治疗前真实的“荷癌”情况，临床上失去了评价胃癌真实进展程度的“金标准”。 化疗效果越显著，这种情况就越明显。术后是否需要辅助化疗，对预后的评估等只能以接受化疗前的临床分期为准。临床上积累成功经验、总结失败教训，进而修正治疗模式也都以此为基础。 近年来，虽然对胃癌术前诊断的研究已倍受临床重视，但其发展却远不及临床需要，进行严格的新辅助化疗临床试验除了进一步提高诊断的准确性外，还应该将治疗前的临床诊断规范化。目前的许多临床试验只阐述所选择病例的临床分期，很少阐明进行临床分期的具体方法。对于胃癌，以超声内镜等方法对浸润深度进行诊断基本上能够满足临床需要，较为困惑的是淋巴结转移程度的诊断。目前国际通用的胃癌分期方法是1997年UICC的TNM分期法，以病理结果为基础，按淋巴结转移个数作转移程度的分期。但术前很难观察到所有转移的淋巴结，有些部位的淋巴结在CT上根本无法显现，Fukuya在CT上观察胃癌转移淋巴结，发现平均每例仅能够检出4枚淋巴结。按此结果，术前以CT上所发现的淋巴结个数分期，多数进展期胃癌只能诊断为N0或N1，很少会有N3、N2的病例。所以我们在进行新辅助化疗前以分组定位法评估胃癌淋巴结转移程度，在CT上通过辨认胃周各重要血管等解剖结构，以转移淋巴结所在位置确定淋巴结转移程度，如胃小弯侧出现转移淋巴结则诊断为N1，胃左动脉、腹腔周围出现转移淋巴结即为N2等。以部位确定转移程度可能比较适合治疗前的临床诊断。 3，疗效的评价：毋庸质疑，观察对生存率的影响是评价新辅助化疗效果无可争议的指标，但观察生存率相关指标所需周期太长，对临床及时总结积累经验、更正治疗方案不利，所以影象学、组织学等的评价是便捷、直接的客观指标。其中CT简便，经济实用，可以观察肿瘤及转移淋巴结的横断面，计算治疗前后肿瘤大小的变化，是评价治疗效果最常用的方法。目前对疗效的评价常用的标准有RECIST标准（response evaluation criteria in solid tumor，实体瘤反应评价标准）和《日本胃癌处理规约》中对放化疗效果评价标准。RECIST标准是2000年西方多个肿瘤研究工作组在1979年WHO评价标准的基础上制定的，计算治疗前后所有可测量病变长径的和进行比较，病变完全消失，持续4周以上为完全缓解（CR：Complete Response）；缩小30%以上，持续4周以上为部分缓解（PR: Partial Response）；增加20%以上为病变进展（PD：Progressive Disease）；达不到PR和PD的标准者为稳定（SD：stable disease,）。《日本胃癌处理规约》中的方法则是测量肿瘤最大直径及与最大直径垂直相交的肿瘤最长径，计算两个方向的乘积。分别计算治疗前后该乘积的差与治疗前该乘积之比为肿瘤的缩小率。肿瘤完全消失为CR；缩小率超过50%者为PR；缩小率不足50%者为无变化（NC：No Change）；肿瘤继续增大者为PD。UICC以及RECIST标准中都无组织病理学反应评价方法，临床上常用《日本胃癌处理规约》中病理学观察方法从组织学上评价疗效，按照Grade3（重度：癌组织完全坏死、消失），Grade2（中度：癌组织坏死等变化超过2/3），Grade1（轻度：癌组织坏死等变化不足2/3），Grade0（无效：癌组织无坏死等变化）。 在临床实践中，观察疗效时会遇到很多无法忽视的问题。以CT观察治疗前后肿瘤大小的变化时就经常出现治疗后的最大横断面与治疗前无法完全重合在同一层面等现象。呼吸对CT扫描平面的影响是其中的原因之一，胃属腹腔内脏器，与胰腺、肾脏等腹膜后脏器相比较为游离，随着呼吸运动有一定幅度的上下移动，即使在病人配合的情况下，治疗后CT扫描时肿瘤所在的平面也不一定与治疗前完全重合。另外，肿瘤本身出现的变化也对此有影响，浸润性强的胃癌会使胃壁缩短、僵硬、弹性消失，尤其是在原发灶与邻近的小弯侧转移淋巴结融合在一起时更为明显。治疗后癌组织坏死，原发灶与转移灶均缩小，紧缩的胃壁舒张开来，癌在胃壁上的位置也就发生相应的改变。治疗前胃壁收缩越严重，治疗效果越好，这种现象就越明显。在某些病例，治疗前原发灶与转移淋巴结紧密融合在一起，在同一层面就能够观察到两者的最大横断面，而在治疗后胃壁等组织完全舒张开来，两者的最大横断面就可能会分别位于CT扫描的不同层面。所以，对比治疗前后肿瘤发生的变化比较好观察原发灶与转移灶的最大横断面，治疗前后肿瘤在腹腔内的位置发生改变，其最大横断面并不一定完全重合在CT平扫的同一层面。 以CT评价疗效时许多细节仍未在评价标准中作出规定。在某些病例，治疗后癌组织已经完全坏死，但其增厚的瘢痕组织仍存在，这种增厚的瘢痕组织轮廓在CT上却无法确认为CR，从而会导致CT判断的结果与组织学结果不相符合。以CT增强扫描时癌组织强化的程度可以推断癌组织生长的活跃情况，但要成为评价疗效的标准尚需进行深入的研究。转移淋巴结经过化疗后完全消失可以判断为CR，原发灶出现怎样的变化才能够认为是CR？只有原发灶彻底坏死、穿孔的病例在CT上才表现为癌组织完全消失，增厚的胃壁在化疗后与正常胃壁的厚度相同时可否认为是CR？这些细节都值得在临床工作中进行深入的研究，进一步完善评价标准。 胃癌的新辅助化疗仅近二十年的历史，早些年受疗效的限制以及毒性反应的影响，不易被临床接受，所以发展较为缓慢。近年来，随着新药的开发、新疗法的进步与大量临床试验的开展，胃癌的新辅助化疗正逐渐受到重视。随着临床上的广泛应用与临床研究的深入开展，许多问题将得到妥善解决。