ASCO2014：乳腺癌研究50年

危险分层和预防

2020世纪60年代中期，人们对乳腺癌的危险因素的认识仍然有限。他们只知道有些母亲或姐妹（姐妹）患乳腺癌，患乳腺癌的风险会增加。1981年，第一个揭示乳腺癌风险因素的研究出现了。

研究结果发现，如果家庭中有，BRCA1、BRCA2乳腺癌和卵巢癌的风险随后大大增加。BRCA1、BRCA2基因突变检测已成为商业化，突出了有效降低乳腺癌风险的必要性。

随着对乳腺癌其他危险因素的不断了解，新的乳腺癌风险可以通过Gail包括模型或其他有效验证手段(包括模型(包括)Tyrer-Cuzick确定法)。

对不同患者进行危险分层的最重要结果是，并不是每个患者都必须接受双侧预防性切除术（BPM）过去，一些患者只需要行动，因为他们有肿块或多次活检提示非反应性增生BPM，其他没有任何乳腺癌的高危因素，这一点非常不合理，可能对患者心理和生理产生巨大影响。

手术仍然是高危患者降低风险的选择。BPM可使BRCA1和BRCA2基因突变患者的发病率下降了90%，但双侧输卵管切除术只能降低乳腺癌的发病率和卵巢癌的发病率。对高危人群的筛查结果表明：MRI较钼靶或B超更好。

乳腺和肠道外科辅助治疗研究小组（NSABP）P1结果表明，明，预防药物也可以降低乳腺癌的风险。在这项测试中，服用莫昔芬5年可以使雌激素受体呈阳性（ER )乳腺癌发病率下降50%。

结果表明，雷洛昔芬可以预防骨质疏松症，最初用于治疗乳腺癌，但很少。芳香化酶抑制剂也被证明可以减少乳房ER阳性乳腺癌的发病率。ER目前，只有手术才能降低阴性乳腺癌的发病风险。

局部治疗

2020世纪60年代，乳腺癌的根治仍然是乳腺癌的标准手术。NSABPB04试验将腋窝淋巴结阴性患者分为根治性治疗、全乳切除术、腋窝放疗和全乳切除术。如果有淋巴结转移，清洁腋窝淋巴结（ALND）结果表明，患者在生存期间没有明显差异。

研究证实，乳腺癌是一种全身性疾病假设，局部治疗可能不会改变患者的生存期，这为改善根治性手术和乳房保护手术打开了大门（BCT）提供临床试验支持。

发现一一项收集分析结果BCT乳腺放疗组患者的生存期与乳腺癌根治组患者没有明显差异，即使在长期随访中也没有明显差异。随着时间的推移，接受BCT局部复发率逐渐下降，与接受乳腺癌根治术的患者没有明显差异。ER阳性乳腺癌患者10年复发率约为2%-3%，ER6%的阴性乳腺癌患者是6%-8%。

腋窝淋巴结清洁作为乳腺癌治疗的一部分，也发生了巨大的变化。前哨淋巴结活检（SLNB）腋窝淋巴结清扫已被用作一些乳腺癌患者的常规手术。SLNB早期判断淋巴结是否受累的检查方法，可降低术后并发症的发生率及其程度，提高术后生活质量。

尽管淋巴结阴性疾病患者，SLNB可以代替ALND，但美国外科学会（ACOSOG）的Z0011研究比较正准备接受BCT、只有一两个淋巴结阳性患者需要行吗？ALND，发现有很大争议。

该研究是在NSABPB04基于研究结果。NSABPB04研究发现，只有一半的淋巴结转移，没有淋巴结清洁和放疗，只有一半的患者有腋窝淋巴结侵犯。

Z0011研究比较了淋巴结阳性患者接受BCT除了以全乳放疗和化疗为标准的治疗方案外，辅助治疗是否能缩小手术范围。SLNB相比，接受ALND未能提高患者的生存期和局部复发率，并显著增加患者的复发率。

乳腺癌根治术可使患者的胸壁感觉永久性丧失，肿块切除术和SLNB淋巴水肿的发病率会增加。BCT患者的预后有所改善，但越来越多的患者在美国接受乳腺癌根治术（特别是对侧预防性切除术），这似乎有点矛盾。研究表明，这是患者的意愿，而不是医生的建议。了解为什么患者做出这样的选择对未来的治疗选择非常重要。

局部放疗的演变

手术方式发生变化的同时，放疗也出现了诸多变化。切除术后放射治疗（PMPT）最近被广泛研究。长期以来，人们一直认为4个或更多的腋窝淋巴结患者应该被接受PMPT。

但2005年OxfordOverviewAnalysis结果表明，乳腺癌根治术或BCT后接受RT它可以改善患者的预后，使乳腺癌的局部治疗发生很大的变化。乳腺癌是一种全身性疾病的假设，可能无效。局部放疗可以改善淋巴结阳性或淋巴结阴性患者的生存期。

辅助治疗

2020世纪50年代至60年代，乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治性治疗也会复发，那么原因是什么呢？研究人员发现的微转移是手术治疗失败的主要原因。为了提高患者的生存率，必须进行术后辅助化疗；这个概念在今天得到了广泛的理解。

Bonadonna早期研究结果表明，术后辅助环磷酰胺、氨甲喋喋不休，5-氟尿嘧啶（CMF方案)可改善患者预后。2005年OxfordOverviewAnalysis结果表明，对于年龄为50岁的患者，术后辅助剂可降低38%的死亡率；50-59对于年龄较大的患者，术后辅助化疗的死亡率可降低20%。如果紫杉药物包含在化疗计划中，患者的复发率和死亡率可以进一步降低。<50岁患者，术后辅助以包括蒽环类化疗药物的方案可使患者的死亡率下降38%；年龄在50-59岁的患者，术后辅助化疗死亡率可下降20%。化疗方案中如果包含紫杉类药物可使患者的复发率和死亡率进一步下降。

靶向治疗

2020世纪70年代，乳腺癌靶向药物治疗研究开始。选择性雌激素受体调节剂莫昔芬和所有内分泌治疗均为80%的雌激素受体蛋白-90在%的乳腺癌患者中表示。他的莫昔芬可以降低复发率，但不能延长患者的生存期，对绝经后乳腺癌患者的治疗效果有限。

结果显示，莫昔芬可以降低淋巴结阳性和淋巴结阴性患者的死亡率(前提是激素受体阳性)，其中70岁患者的死亡率降低37%。

随后的研究结果表明，芳香化酶抑制剂可以改善患者的无病生存期（DFS），绝经后乳腺癌患者接受内分泌治疗可以减少治疗的副作用，但目前正在研究内分泌治疗的最佳时机。一些研究结果表明(例如:ATLAS，ATTOM和MA17内分泌治疗至少持续10年。

HER2靶向治疗

乳腺癌的治疗已进入分子分型时代，人表皮生长因子受体2（HER2）约20%的乳腺癌患者患有阳性乳腺癌-30在靶向药物出现之前，这类患者被认为是预后较差的一类。HER2是乳腺癌的明确预后指标。

作为第一个靶向HER2曲妥珠单抗的出现改变了单克隆抗体的人源化HER2自1998年在美国批准治疗晚期乳腺癌以来，阳性乳腺癌患者的预后逐渐扩大到HER2早期阳性乳腺癌影响乳腺癌的诊断和治疗模式。

所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都表明，与简单手术相比，手术加抗性HER2治疗药物曲妥珠单抗可以改善患者DFS大部分临床试验也显示了率OS提高了率。

对于HER2阳性晚期乳腺癌、体外和动物实验表明，曲妥珠单抗和紫杉、铂等多种化疗药物具有协同作用。对于δ环化疗失败HER2对于阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可与长春瑞滨、铂、卡培他滨、吉西他滨等化疗药物结合；HER2绝经后转移性乳腺癌患者可用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。

新辅助治疗

目前抗HER2研究进展一是方案优化，一是针对HER2药物开发信号传导通道。HER2它是一种跨膜蛋白。细胞外区开发的药物是抗体，如曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼。新的辅助化疗药物最初用于不能手术的患者，目前已广泛应用于临床实践中。

多项研究结果表明，新的辅助化疗与术后辅助化疗患者的生存期没有显著差异。对于负荷较高的患者，新的化疗药物可以减轻负荷BCT为淋巴结阴性患者创造条件，减少腋窝淋巴结清洁。

个体化治疗

在过去的50年里，随着对乳腺癌生物学的不断了解，其治疗也发生了变化。NSABPB04乳腺癌根治时代结束后，化疗也会使大多数患者受益。乳腺癌不是一种单一的疾病。过去，所有患者的单一化疗方案都不再适用，不同患者的个性化治疗时代即将到来。

正在进行的TailRx，Mindact和RxPonder试验将告诉我们什么样的病人ER阳性，是否有淋巴结侵犯，哪些患者适合简单的化疗和内分泌治疗，哪些患者对现有的治疗方案有耐药性，需要辅助新的靶向药物，值得期待。

此外，尽管目前针对乳腺癌的治疗方法有手术，放疗和化疗等，但这些方法如何灵活运用来提高患者生存率还需要进一步研究。

放疗虽然局部治疗有效，但也能防止局部复发，对提高患者生存期也有一定作用，但化疗可显著降低患者局部复发率。这些治疗方案的整合是未来研究的重点。

总的来说，过去的50年是令人兴奋的50年。乳腺癌的治疗从传统的乳腺癌根治和放疗转变为多模式和个性化治疗，提高了患者的生存率。在未来的50年里，我们希望在乳腺癌的预防、诊断和治疗方面取得更大的进展。

乳腺癌研究进展大事记