乳腺癌外科治疗研究进展

乳腺癌外科治疗研究进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：四十年后的今天，随着我们对乳腺癌分子生物学更为深入的理解、更加高效全身治疗手段的不断出现以及乳腺癌放疗技术的显著改进，乳腺癌的保乳治疗仍然与 切除术等效吗？ 乳腺癌局部区域控制新理念 乳腺癌局部区域复发相关因素包括 负荷、 生物学特性及治疗相关因素。分子分型时代，在继续重视 负荷及局部区域治疗(外科手术和放射治疗)对乳腺癌局部区域控制的重要性的同时， 生物学指导的全身(新)辅助治疗对乳腺癌局部区域控制的贡献率也在不断增加。2005年EBCTCG荟萃分析显示，全身治疗在有效控制全身隐匿性转移病灶、有效提高总体生存率的同时，亦可显著降低局部区域复发风险。辅助化疗(CMF及含蒽环类化疗)可降低30%~40%的局部区域复发风险；对于激素受体阳性的乳腺癌患者，5年的他莫昔芬治疗可以降低53%的局部区域复发风险。随着 更高的药物逐渐应用于临床，第三代芳香化酶抑制剂、紫杉类化疗及曲妥珠单抗抗HER2治疗可在此治疗的基础上进一步降低20%～50%的局部区域复发风险、而且全身治疗对局部区域复发风险的降低与手术类型无关。1990-2011年间，乳腺癌患者的复发率由30%降低到15%，这种降低与是否接受保乳手术、是否接受放射治疗以及患者的月经状况无关，只与全身治疗手段的不断优化相关。 为此，PhilipPoortmans2014年3月于Lancet撰文提出了乳腺癌局部区域控制新理念：分子分型时代乳腺癌局部区域控制应该综合考虑乳腺 远处转移风险、全身治疗的 与不良反应以及局部区域治疗(手术/放疗)的 与不良反应。 临床早期乳腺癌的局部治疗 乳腺癌保乳治疗 上个世纪完成的多项随机临床试验的长期随访结果证实临床早期乳腺癌保乳治疗与 切除术具有相同的生存率，据此乳腺癌保乳治疗为临床I、II期乳腺癌的首选治疗。四十年后的今天，随着我们对乳腺癌分子生物学更为深入的理解、更加高效全身治疗手段的不断出现以及乳腺癌放疗技术的显著改进，乳腺癌的保乳治疗仍然与 切除术等效吗？ 2014年1月JAMASurg.在线发表了一项临床早期乳腺癌保乳治疗与 切除术无病生存率的回顾性队列研究，选取美国SEER数据库1998~2008年间132，149例乳腺原发 ≤4cm、淋巴结阴性或1~3阳性的患者。多因素分析显示接受保乳治疗较单纯 切除术的生存率提高31%(P？<？0.001)、较 切除术+放疗的生存率提高47%(P？<？0.001)。这一结果与2013年于Cancer报道的另一研究结果相似，该项回顾性队列研究纳入美国加州1990～2004年间接受保乳治疗与 切除术的112，154例临床I、II期乳腺癌患者。 尽管存在着回顾性队列研究共性的缺点以及SEER数据库患者相关资料的有限性，这些现代研究提示我们，临床早期乳腺癌接受保乳治疗的 即使不优于 切除术，也与其等效。 乳腺癌保乳手术切缘评价 近年来乳腺癌保乳手术的安全切缘距离一直受到关注。2014年2月，美国外科 学会(SSO)、美国放射 学会(ASTRO)共同制定了乳腺癌保乳手术切缘评价指南，并被美国临床 学会(ASCO)接受。该指南规定，在多学科综合治疗时代，采用“切缘无 累及”作为浸润性乳腺癌的安全手术切缘标准，此前临床实践中采用的比无瘤切缘更广泛的切缘并不可取。该指南的发布可望降低接受保乳手术患者的再次手术率、相应的治疗费用增加和全身治疗延迟，并可改善保乳手术的美容效果。 放疗：全乳放疗技术技术、分割和剂量的选择不应取决于阴性切缘距离； 全身治疗：应用全身综合治疗可减少同侧 复发，但没有证据表明较宽的阴性切缘距离不需要这种治疗； 分子亚型：阴性切缘距离不取决于生物学亚型(如三阴性)； 小叶癌：浸润性小叶癌无需较宽的阴性切缘距离；切缘有经典的小叶原位癌非再切除指证；切缘多形性小叶原位癌的意义尚不确定； 年轻患者：没有证据显示较宽的阴性切缘距离降低年轻乳腺癌的同侧 复发； 广泛的导管内癌成分(EIC)：没有证据显示切缘阴性时增加EIC病例的同侧 复发。 临床早期乳腺癌的区域治疗 一系列大样本、前瞻性临床试验证实乳腺癌前哨淋巴结活检术(SLNB)的安全性，但某些特殊临床实践中是否需行SLNB仍不明确。为此，ASCOSLNB专家组依据2004年2月-2013年1月期间发表的9项随机对照临床研究、13项队列研究结果及专家共识，从3个主要问题出发，对ASCO临床早期乳腺癌SLNB指南进行了更新，并于2014年3月发表于JCO。主要更新如下： 问题1：SLN阴性患者是否不必行腋淋巴结清扫术(ALND)？ 推荐1：无淋巴结转移的早期乳腺癌患者不必行ALND(高质量证据，强烈推荐)。 依据：此项推荐基于专家组对以NSABPB32研究为主的5项RCT研究的结果的综合分析。 问题2-1：SLN阳性并拟行保乳手术及全乳放疗的早期乳腺癌患者，ALND是否必须？ 推荐2-1：伴1-2枚SLN转移的早期乳腺癌，且拟行保乳手术及常规全乳放疗的患者不建议行ALND(高质量证据，强烈推荐)。 依据：此项推荐是基于ACOSOGZ0011和IBCSG23-01两项研究结果。 问题2-2：SLN阳性并拟行乳腺切除术的EBC患者，ALND是否必须？ 推荐2-2：SLN阳性并将接受乳腺切除术的EBC患者可行ALND(低质量证据，弱推荐)。 依据：此项推荐是基于IBCSG23-01研究中接受 切除术患者亚组分析结果，鉴于病例数较少(86例)，不足于支持该类患者进行ALND。 问题3：哪些患者适合SLNB？ 推荐3-1：可切除乳腺癌及多中心乳腺癌患者(中等质量证据，中等推荐)； 推荐3-2：拟接受乳腺切除术的导管原位癌患者(证据不足，弱推荐)； 推荐3-3：曾接受乳腺和/或腋窝手术的患者(中等质量证据，强烈推荐)； 推荐3-4：接受新辅助化疗的患者(中等质量证据，中等推荐)。 依据：专家组基于13项回顾性研究结果做出上述推荐，使SLNB适用范围更明确、更宽泛。 乳腺癌患者预防性对侧 切除术 近15年来，由于乳腺癌辅助内分泌治疗的药物和疗程的不断优化，乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率不断降低，但临床上预防性对侧 切除术(CPM)的使用比率仍在显著增加。针对CPM“理想与现实”的差距乃至矛盾，2014年SABCS会议专门设置了CPM专题，就CPM的临床应用、患者意愿与风险认知、 重建术式对CPM选择的影响分别进行报告。 CPM临床应用现状 今年9月发表于JAMA的美国加州地区基于人群的队列研究纳入1998-2011年间的189，734例0-III期乳腺癌患者，期间总体CPM比率由2.0%上升到12.3%、年增长率达14.3%，年龄小于40岁患者CPM比率更由3.6%升高到33.0%。 今年7月发表于JAmCollSurg的队列研究纳入美国国家癌症数据库的2003-2010年间553，593例0-II期乳腺癌患者，期间总体CPM由4.1%上升到9.7%，而45岁以下患者CPM也由9.3%上升到26.4%。 亚洲地区CPM的比率也呈上升趋势，新加坡的资料显示2001-2010年间CPM的比率也由0.46%升高到1.25%。 预防性对侧 切除术的相关因素 多因素分析显示CPM与以下因素显著相关：年轻、乳腺癌易感基因检测、乳腺癌或卵巢癌家族史、术前乳腺MRI检查、接受更多教育及担心复发。非西班牙裔白人、具有商业保险、已婚、在美国NCI指定的癌症中心或大学医院接受治疗、 较大、分级较高、病期偏晚及浸润性小叶癌类型、计划施行I期 重建手术及保乳手术失败也与选择CPM相关。 近十年来，选择假体 重建的患者显著增加。与自体组织 重建相比，单侧 切除+假体重建术的远期对称性难以令人满意，而双侧 切除+假体重建术具有较好的远期对称性，这也是部分患者选择CPM(+双侧 假体重建术)的原因之一。 预防性对侧 切除术的决策、满意度和 CPM的获益包括降低对侧乳腺癌的发病率、不需要术后对侧乳腺癌检测及双侧重建 的对称性。CPM的风险包括增加术中/术后并发症风险、对美容、 和情感的影响等。确定CPM应综合考虑CPM的获益和风险。 近年来的研究提示患者在决定CPM时往往基于不准确的风险认知和理解、很多妇女高估了对侧乳腺癌的发生风险，亦未获得充分的信息和心理社会支持。该方面有待进一步改善。 CPM可以有效预防对侧乳腺癌的发生、接受CPM患者的满意度也很高，大多数 治疗的金标准是能否提供生存获益。有关CPM的多数研究显示其并未改善患者的生存。今年9月发表于JAMA的研究中位随访89.1个月，与接受保乳治疗患者10年死亡率16.8%相比，单侧 切除术患者的10年死亡率达20.1%、死亡风险显著升高(HR=1.35)，CPM患者的10年死亡率为18.8%、无显著差异(HR=1.02)。 结语 分子分型时代，大多数乳腺癌患者接受多种手段的治疗，一种治疗手段 的提高可明显降低其他手段的绝对获益，分子分型指导下的全身治疗对乳腺癌局部区域控制的贡献率在不断增加。只有与患者有效沟通“少即是多(Lessismore)”，才能实现个体化治疗获益的最大化。上世纪七十年代建立的局部区域治疗理念发挥了重要作用，但已不适用于今日的临床实践。分子分型时代，需要建立基于循证证据的新的局部区域治疗理念和治疗指南：乳腺癌局部区域控制新理念：分子分型时代乳腺癌局部区域控制应该综合考虑乳腺 远处转移风险、全身治疗的 与不良反应以及局部区域治疗(手术/放疗)的 与不良反应；采用SSO-ASTRO乳腺癌保乳治疗切缘评价指南“切缘无 累及”作为浸润性乳腺癌的安全保乳手术切缘标准；掌握和合理应用2014更新版ASCO临床早期乳腺癌SLNB指南，努力使早期乳腺癌患者获得个体化的腋窝处理；正视CPM“理想与现实”的差距乃至矛盾，与患者有效沟通，使CPM的应用走向理性。